Leucemia – ¿Cómo gestionar el manto …

Leucemia - ¿Cómo gestionar el manto ...

¿Cómo manejar el linfoma de células del manto

  1. 1 Departamento de Medicina III, Hospital Universitario de Grohadern LMU München, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universitätät, Mnchen, Alemania
  2. 2 División de Hematología, Departamento de Biotecnología Molecular y Ciencias de la Salud, Universidad de Torino, Torino, Italia
  3. 3 Departamento de Hematología Adultos, Hospital Necker, Asistencia Pública, París, Francia
  4. 4 Imagínese Instituto, Universidad Sorbona de París Cit, París, Francia

Correspondencia: Prof. Dr. M Dreyling, Departamento de Medicina III, Hospital de la Universidad LMU München Großhadern, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universitätät, Marchioninistraße 15, München, 81377 Baviera, Alemania. E-mail: Martin.Dreyling@med.uni-muenchen.de

5 Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.

Abstracto

Introducción

Cómo diagnosticar un MCL?

Por último, la evaluación clásica laboratorio comprende recuento diferencial de sangre, recuento de leucocitos en particular, y el análisis de la química del suero estándar, incluyendo la determinación de la lactato deshidrogenasa como uno de los principales parámetros de riesgo. 24

¿Cómo definir el escenario y el pronóstico de MCL?

Tras el diagnóstico de un MCL, la clásica Índice Pronóstico Internacional no es adecuado para caracterizar su pronóstico. 30 En su lugar, una nueva puntuación pronóstica dedicado, el Índice Pronóstico Internacional MCL, permite discriminar tres subgrupos pronósticos: el grupo de bajo riesgo, con una supervivencia a los 5 años promedio global (SG) de 60. y el intermedio y el grupo de alto riesgo con una mediana de SG de 51 y 29 meses, respectivamente. 24 Esta puntuación tiene en cuenta cuatro parámetros (edad, estado funcional, lactato deshidrogenasa y el recuento de leucocitos), podrían ser calculados fácilmente (ver www.european-mcl.net/en/clinical_mipi.php) pero resultó ser eficaz también en una simplificada versión categorizado (Tabla 1). 24. 31 Aunque es muy eficaz en la estratificación de los pacientes de edad avanzada, su utilidad es limitada entre más joven, ya que sólo unos pocos pacientes menores de 65 años se clasifican en el grupo de alto riesgo. Sin embargo, como MCL Índice Pronóstico Internacional es altamente aplicable y ha sido validado en serie más independiente, 31. 32. 33 su uso se debe aplicar de forma rutinaria en la práctica clínica. 18

¿Hay un lugar para el reloj inicial y esperar?

la expresión de biomarcadores en muestras tumorales en el diagnóstico podría dar una definición más precisa de éstos observan y esperan pacientes y actualmente se encuentran en fase de evaluación: de hecho, sería conveniente reconocer este subgrupo de pacientes por adelantado, especialmente en aquellos pacientes ancianos frágiles para quienes un reloj y acercamiento de la espera se considera una opción seria. Indolente MCL muestran predominantemente genes de inmunoglobulinas, hypermutated cariotipos no complejas y un perfil de expresión de genes peculiares (con una firma de 13 genes underexpressed en comparación con MCL típica). 36. 37 Por el contrario, el papel del factor de transcripción expresión SOX11 sigue siendo controvertido y no estandarizado como herramienta de diagnóstico, por lo tanto no se debe aplicar solo para predecir el pronóstico. 18. 38. 39

En tales pacientes seleccionados, observar y esperar es un enfoque de gestión y la observación valiosa duración puede variar de unos pocos meses a más de una década. Estos pacientes pueden someterse a evaluación clínica cada 3 meses por lo menos de los 2 primeros años, junto con las evaluaciones radiológicas en caso de sospecha de progresión o los síntomas. 35 Sin embargo, los estudios clínicos y biológicos sobre MCL indolente aún son limitadas y se necesitan más investigaciones para aclarar estas cuestiones. 18

¿Cómo definir el grupo de pacientes que pueden recibir la intensificación de la terapia?

Por otra parte, como ya se ha dicho, una identificación temprana de las variantes menos comunes de indolentes MCL sería valiosa, ya que para esta categoría de pacientes un tratamiento intensivo puede ser salvado. 35

¿Cuál es la mejor opción de tratamiento en el grupo de pacientes más jóvenes aptos?

Como se ha observado ninguna meseta en curvas PFS incluso después de tales tratamientos optimizados, y el logro de remisión molecular parece ser crítico en MCL, la cuestión de la terapia de mantenimiento tiene que ser discutido en el contexto de autotrasplante de células madre. 8. 63 A pesar de mantenimiento con rituximab debe ser considerado como el nuevo estándar para los pacientes de edad avanzada después de la inducción de R-CHOP, 10 estos datos todavía necesitan ser confirmados en los pacientes jóvenes en el marco de una quimioterapia intensiva y trasplante autólogo SCT. Esta cuestión se trata en la actualidad en el aleatorizado Lyma ensayo (NCT00921414) y los resultados son esperados con ansiedad. Por lo tanto, hasta ahora un tratamiento de mantenimiento no puede ser uniformemente recomienda después de autotrasplante de células madre. 18 En este sentido de un reciente estudio de fase II evaluar la consolidación RIT con ibritumomab itrio-90 ibritumomab (90Y-IT) Afterr-Hyper-CVAD dio lugar a una toxicidad inaceptable, desaconsejando su uso después de la quimioterapia de alta dosis. 64

Un algoritmo racional para el tratamiento de primera línea de pacientes con LCM jóvenes se presenta en la Figura 1. La Tabla 2A muestra una lista de los ensayos clínicos iniciales reclutan activamente, mientras que la Tabla 3 se describen los estudios clínicos publicados más importantes de la investigación de la terapia de primera línea en dosis altas en MCL.

algoritmo terapéutico de primera línea pacientes con LCM. R, rituximab; CHOP, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina-prednisona; DHAP, dexametasona en la citarabina cisplatino; TACM, el trasplante autólogo de células madre; CT, la quimioterapia; BAC, bendamustina-citarabina; B, bendamustina; CVP, ciclofosfamida, vincristina, prednisona; Chl, clorambucil; PEP-C, metronómica prednisona-etopósido-procarbazina-ciclofosfamida; W&W, observar y esperar.

Figura completa y la leyenda (87K)

TCM alogénico es una opción terapéutica en primera línea?

El enfoque de TCM alogénico en la ACM ha surgido a finales de la década de 1990, como muy tóxicas. sin embargo, la SCT alogénico mieloablativo podría lograr la cura en algunos pacientes con LCM refractarios recaído. 65 acondicionamiento de intensidad reducida regímenes (RIC-alo), lo que implica una menor toxicidad y la mortalidad relacionada con el trasplante reducida, siempre mejores resultados, por lo SCT alogénico una opción para una población mayor MCL. 58 Aunque la mayoría de los autores están de acuerdo en que la RIC-alo puede ser curativa para algunos pacientes con LCM, la escasez de literatura no permite ninguna recomendación fuertes a favor de TCM alogénico en la primera línea de tratamiento del MCL. La mayoría de los estudios son informes mono-center o análisis retrospectivo basado en el Registro y sólo un ensayo prospectivo está disponible. 58. 65. 66. 67. 68. 69 En ninguno de estos estudios, alogénico SCT ha demostrado ser superior a la SCT autólogo. Por otra parte, el control de la enfermedad a largo plazo después de rituximab y regímenes de autotrasplante de células madre citarabina complementado junto con los recientes datos de eficacia y seguridad impresionantes procedentes de las drogas dirigidas a la vía de células B-70 del receptor están cuestionando el papel de los enfoques alogénicos más tóxicos. En conclusión, el TCM alogénico no puede ser recomendado por adelantado en el LCM, pero puede ser considerada para pacientes refractarios aptos recidivas después de un tratamiento de primera línea apropiado. 18 El que una consolidación SCT alogénico en la primera RC podría conferir una ventaja de supervivencia para los pacientes de muy alto riesgo MCL (por ejemplo, la variante blastoid, elevado Ki67, las mutaciones de TP53) es una hipótesis interesante que todavía debe ser abordado en estudios prospectivos y en el contexto de las nuevas terapias dirigidas.

¿Cuáles son las opciones de tratamiento preferibles en pacientes de edad avanzada o no aptos para recibir quimioterapia de alta dosis?

Otro candidato para la combinación con inmunoterapia se bortezomib. Los ensayos que integran el inhibidor del proteasoma con R-CHOP o en un régimen de doxorrubicina, dexametasona, clorambucil y rituximab (RiPAD C) mostraron resultados prometedores, aunque las cuestiones de seguridad deben ser evaluados aún más ampliamente. 74. 75 Dos ensayos clínicos están actualmente en curso, la evaluación de la combinación de BR más bortezomib o lenalidomida en el tratamiento de primera línea de pacientes con LCM (NCT01415752 y NCT00963534, respectivamente).

Un algoritmo racional para el tratamiento de primera línea de pacientes con LCM de edad avanzada se presenta en la Figura 1. La Tabla 2A muestra una lista de los ensayos clínicos que reclutan activamente, mientras que la Tabla 4 se describen los estudios clínicos publicados más importantes que investigan la terapia de primera línea en dosis convencional MCL.

¿Cuáles son las opciones de tratamiento para los pacientes frágiles?

Si se considera el tratamiento de pacientes ancianos frágiles, esto debería constar de inmunoquimioterapia leve por lo general muy bien tolerado, por ejemplo, clorambucil combinado con rituximab. 77. 78 Otra combinación metronómica oral eficaz y factible es PEP-C (prednisona, etopósido, procarbazina y ciclofosfamida). 79 Tales tratamientos deben aplicarse con la perspectiva de que no se obtendrá cura, y que la paliación deben tener como objetivo la mejora de la calidad de vida. 18 Bendamustina es también una monoterapia activa que es bien tolerado en pacientes mayores o frágiles y se podrá examinar en combinación con rituximab en casos seleccionados. 53. 80 Por otra parte, no se recomienda la monoterapia con rituximab (cuatro regalos a intervalos semanales), ya que sólo bajo la ORR de 27 con 3 CR se han obtenido. 81

En casos seleccionados de pacientes frágiles, puede ser tentador considerar una monoterapia o combinación con enfoque de baja dosis de quimioterapia con medicamentos dirigidos, como temsirolimus, bortezomib, lenalidomida, talidomida, ibrutinib o nuevos anticuerpos monoclonales, dada su eficacia y perfil de toxicidad aceptable . Por desgracia, no existe ningún estudio se ha realizado en este subgrupo de pacientes hasta el momento y por lo tanto una recomendación clara no puede ser determinada. Un algoritmo racional para el tratamiento de primera línea de pacientes con LCM frágiles se presenta en la Figura 1.

Cómo tratar a los pacientes con recaídas refractarios?

Los pacientes ancianos o impropios con MCL recurrente refractaria todavía representan un desafío exigente para el hemato-oncólogo. El pronóstico sombrío y la ausencia de normas terapéuticas generalmente aceptados obstaculizan el manejo clínico de estos casos. Como concepto general ningún tratamiento curativo puede ser ofrecido hasta el momento, aparte de SCT alogénico. Por lo tanto, el objetivo terapéutico debe ser el control de la enfermedad prolongada, el equilibrio de la eficacia esperada con el riesgo esperado de la toxicidad y la calidad de vida reducida. Sin embargo, las opciones de numerosos nuevos dirigidos 12 en combinación con quimioterapia rituximab suplementada representan armamento muy eficaz, capaz de alcanzar de nuevo una respuesta clínica decente en la mayoría de pacientes que recayeron.

terapia de segunda línea debe adaptarse a la edad y el rendimiento de estado del paciente; Por lo tanto, una evaluación exhaustiva Geriátrica reevaluación puede llevarse a cabo antes de seleccionar un tratamiento de rescate. Debido a la agresividad de la enfermedad, la repetición de la primera línea de tratamiento es por lo general no es recomendable, a menos que se logró previamente una remisión duradera, especialmente en las personas de edad avanzada. En los pacientes aptos, las drogas no resistentes al transversales deben ser preferidos como tratamiento de rescate, por ejemplo, los regímenes con rituximab, citarabina y o bendamustina, si es posible en combinación con un enfoque molecular, tal como bortezomib, lenalidomida o temsirolimus, un objetivo de mamíferos inhibidor de la rapamicina registrada en Europa (BR, R-BAC, R-HADB, BERT, R-2B regímenes). 11. 53. 83. 84. 85 Un concepto de terapia a medida, en función del perfil de riesgo individual, por ejemplo, los niveles elevados de Ki67, 5. 22. 23 podría favorecer un enfoque basado en citarabina más bortezomib (R-HADB) o con combinación de bendamustina (R-BAC) para los pacientes aptos, mientras que un régimen basado en la bendamustina en combinación con temsirolimus (BERT) o lenalidomida (R-2B) parece más adecuado para los pacientes de edad avanzada con una presentación más indolente. Sin embargo, ya que estas recomendaciones sobre terapias adaptadas no son basadas en la evidencia, con una matrícula de estos pacientes en los ensayos clínicos es muy recomendable: una lista de los ensayos clínicos que reclutan activamente para pacientes con LCM recaída se presenta en la Tabla 2B. Especialmente durante el tratamiento de los pacientes con recaída, un uso preventivo adecuado de los factores de crecimiento, de acuerdo con las directrices actuales (por ejemplo, http://www.nccn.org/), se recomienda.

Sin embargo, a pesar de altas tasas de respuesta ahora se pueden obtener también en pacientes con recaídas, las curvas de supervivencia no muestran ninguna meseta, y casi todos los pacientes finalmente se recaída. están disponibles en el mantenimiento con rituximab datos limitados en pacientes con recaída 86 y los datos de consolidación RIT proceden de una única serie no homogénea. 87 Por lo tanto, es crucial para inscribir a pacientes con LCM volvió a caer en los ensayos clínicos de desarrollo de nuevas moléculas o conceptos de consolidación (por ejemplo, el TCM alogénico, RIT, mantenimiento con los nuevos medicamentos) para mantener las remisiones duraderas.

Por otra parte, en pacientes frágiles o monoterapias de recaídas posteriores con fármacos dirigidos (en particular, temsirolimus, bortezomib, lenalidomida, talidomida o ibrutinib en el contexto de un ensayo clínico), 88. 89. 90. 70. 91. 92. 93. 94 combinaciones, así como bien tolerables con rituximab, esteroides o quimioterapia de dosis baja y la radioterapia paliativa debe ser considerado. combinaciones paliativos orales, como la metronómica PEP-C, 79. 95 podría ser también opciones útiles en este contexto. Al mismo tiempo, se debe considerar un apoyo multidisciplinario paliativos.

Un algoritmo racional para el tratamiento de la recaída de los pacientes con LCM se presenta en las figuras 2 y 3. Tabla 2B muestra una lista de los ensayos clínicos de recaída que reclutan activamente, mientras que la Tabla 5 describe los estudios clínicos publicados más importantes de la investigación de la terapia de la recaída en el LCM, que comprende las monoterapias de fármacos dirigidos y asociaciones.

algoritmo terapéutico de la segunda línea pacientes con LCM. B, bendamustina; BAC, bendamustina-citarabina; BERT, bendamustina-rituximab-temsirolimus; Chl, clorambucil; CT, la quimioterapia; HADB, citarabina dexametasona-bortezomib; NMA alo-SCT, trasplante alogénico no mieloablativo; PEP-C, metronómica prednisona-etopósido-procarbazina-ciclofosfamida; R, rituximab; R-2B, rituximab lenalidomida-bendamustina.

Figura completa y la leyenda (80K)

algoritmo terapéutico de pacientes con LCM nuevas líneas. B, bendamustina; BAC, bendamustina-citarabina; BERT, bendamustina-rituximab-temsirolimus; Chl, clorambucil; CT, la quimioterapia; HADB, citarabina dexametasona-bortezomib; PEP-C, metronómica prednisona-etopósido-procarbazina-ciclofosfamida; R, rituximab; R-2B, rituximab lenalidomida-bendamustina.

Figura completa y la leyenda (70K)

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